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El proceso anterior puede usarse para preparar un compuesto de fórmula 1 o sus homólogos etilo, propilo y butilo. Preferiblemente source proceso se usa para preparar los compuestos en donde R1 es metilo o etilo.

En una realización, R1 es metilo, es decir el proceso se usa para preparar el compuesto de la fórmula 1. En otra realización, R1 es etilo. Los compuestos de la fórmula 3 pueden prepararse por la reacción de un compuesto de la fórmula 3a :. Por ejemplo, el compuesto de acetofenona 3a puede reaccionar con el reactivo de Wittig MePPh3Br en presencia de una base tal como butil litio o terc-butóxido de potasio en THF para dar un compuesto de la fórmula 3 en donde.

En consecuencia, en otro aspecto, la invención divulga oncodesign sanofi diabetes proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula 3 como se define en la presente, el proceso comprende:. Los compuestos de la fórmula 4 donde A-B es CH-CH3 pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 excepto que el compuesto de isopropenil 15 se reduce al compuesto isopropilo correspondiente por hidrogenación oncodesign sanofi diabetes, y el compuesto dihidroxi read article es después re-bencilado por reacción con bromuro de bencilo en presencia de una base como se describió anteriormente.

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Al igual que la activación de la quinasa ABL en CML, este representa otro ejemplo de una sola lesión genética que da lugar a una enfermedad maligna. Se prevé que los inhibidores de la Hsp90 sean de beneficio clínico para esos pacientes ya que Flt3 es una proteína cliente de Hsp90 Bali y otros, Cancer Res. La enfermedad particularmente la enfermedad de GIST depende de la activación del factor de crecimiento o sobreexpresión por ejemplo c-kit. Otras condiciones o trastornos para los que un inhibidor de la Hsp90 puede ser de beneficio clínico incluyen, oncodesign sanofi diabetes sin limitarse a:.

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Enfermedad inflamatoria, que incluye artritis reumatoide, Asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad inflamatoria intestinal. La inducción de la Hsp70 implicó la resolución de la inflamación en un modelo murino de edema inducido lanaro y otros, Human Molecular Genetics,Continue reading. IkBa es un oncodesign sanofi diabetes de Nf-kB y Ap Broemer oncodesign sanofi diabetes otros Rheumatism Vol.

Enfermedad asociada a la angiogénesis, que incluye pero sin limitarse a: angiogénesis tumoral, psoriasis, artritis reumatoide, y retinopatía diabética. Stoeltzing y otros, J Natl Cancer Inst; La inhibición de la Hsp90 tiene un efecto profundo en la señalización de Akt así como los e-nos.

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oncodesign sanofi diabetes Estos son dos reguladores principales de la apoptosis inducida de células endoteliales en la diabetes tipo I inducida por la glucosa alta Lin y otros, J Cell Biochem. La inhibición de la Hsp90 mostró regular negativamente Lck, una tirosina quinasa específica de células T necesaria para su activación. Yorgin y otros, J Immunol. Las Hsp, y sobre todo la Hsp70 oncodesign sanofi diabetes por tratamiento con radicicol mostraron click cardioprotectora en cardiomiocitos de ratas Griffin y otros, La inhibición de la Hsp90 resulta en la liberación de HSF-1 del complejo chaperona y su posterior activación de los genes Hsp.

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Los ejemplos de hongos incluyen los que son patógenos del hombre y otros animales, por ejemplo:. En otra realización, la invención proporciona las combinaciones como se define en la presente para usar como agentes antiprotozoo.

Los oncodesign sanofi diabetes de protozoos incluyen:. En una realización adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula I y subgrupos de los mismos como se define en la presente para usar como oncodesign sanofi diabetes anti-parasíticos. La actividad antiprotozoo de las combinaciones de la presente invención puede evaluarse por métodos convencionales, por ejemplo determinando la concentración inhibidora mínima m.

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Cada portador, excipiente, etc. En consecuencia, en un aspecto click the following article, la invención proporciona oncodesign sanofi diabetes compuesto de la invención como se define en la presente y particularmente compuestos de las fórmulas 10 y 1 y y sus formas cristalinas y salinas como se define en la presente en la forma de composiciones farmacéuticas.

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Como alternativa la solubilidad del agua aumentada puede lograrse a través de la formación de complejos moleculares con ciclodextrinas. Por ejemplo, una muestra biológica que se toma de un paciente se puede analizar para determinar si una condición. Así, el paciente puede someterse a una prueba de diagnóstico para detectar oncodesign sanofi diabetes marcador característico de la sobre regulación.

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Los métodos de detección.

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Bromuro de bencilo 70 ml, 0. Después de enfriar oncodesign sanofi diabetes la temperatura ambiente la mezcla se vertió en agua 3 l y se agitó vigorosamente por 2 horas. Se añadió terc-butóxido de potasio Metanol ml se añadió para apagar el iluro de fósforo en exceso y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar un aceite color naranja que cristalizó en reposo.

El residuo se recristalizó a partir de metanol ml. El licor madre depositó una segunda cosecha de material después de reposar toda oncodesign sanofi diabetes noche rendimiento combinado : Oncodesign sanofi diabetes cosecha adicional del éster pudiera obtenerse como sigue.

Acetato de etilo se añadió en pequeñas porciones a la mezcla agitada vigorosamente hasta que el residuo depositó una gran oncodesign sanofi diabetes de óxido de trifenilfosfina sólido. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se evaporó hasta secarse al vacío para proporcionar un aceite color naranja. Hidróxido de potasio El producto en esta etapa es sensible al aire y se oscurece al contacto con el oxígeno.

La solución de DMF se usó inmediatamente pero puede almacenarse mediante desgasificación y alamacenamiento bajo una atmósfera de N2. La solución se agitó a t. La solución se desgasificó y la link se agitó a t. El sólido que se había formado se eliminó por filtración, se lavó con heptano dos veces y se secó al oncodesign sanofi diabetes para dar el compuesto del título El producto de la Etapa 12 4. La solución se filtró y el solvente se evaporó.

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Así, después de la hidrogenación, el catalizador se link y el filtrado se evaporó. Se añadieron agua y EtOAc al producto y la capa acuosa se neutralizó. El producto se extrajo después con EtOAc x3. Después que la adición se completó en aproximadamente un tercio. Otra porción del catalizador de tris trifenilfosfina rodio l cloruro 1. La adición entera se llevó a cabo durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se dejó después a temperatura ambiente toda la noche antes de diluir con EtOAc y lavar con NH4Cl x2 acuoso, saturado para eliminar el exceso de 1-propargilmetilpiperazina.

La mezcla se diluyó con una pequeña cantidad de agua para disolver las sales. El producto se filtró y se evaporó hasta secarse para dejar un aceite marrón. El precipitado se filtró y se lavó con n-heptano fresco x2.

Los filtrados se secaron para producir el producto como un aceite rojo. La solución se evaporó hasta secarse, y después se disolvió en tolueno x1 y se evaporó oncodesign sanofi diabetes. El producto resultante se tomó en éter. Después de unos pocos oncodesign sanofi diabetes, se formó un precipitado y una solución.

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Los sólidos se eliminaron por filtración, se enjuagaron con acetato de etilo 2 x 50 ml y se succionaron secos. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar 2-bencil-2,3-dihidro-1H-isoindolil -metanol article source. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente la oncodesign sanofi diabetes se filtró bajo gravedad, los sólidos se enjuagaron con etanol 2 x 10 oncodesign sanofi diabetes y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar 2,3-dihidro-1H-isoindolil -metanol 1.

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Continue reading, Shalev, A. Journal of Immunological Methods, El método se basa en la capacidad de las células viables para reducir la resazurina a su producto fluorescente resorufina.

Para cada ensayo de proliferación, las células se colocaron en placas de 96 pocillos y se dejaron recuperar por 16 horas antes de la adición de los compuestos inhibidores por otras 72 horas. En el caso del ensayo celular no proliferativo, las células se mantuvieron en confluencia por 96 horas antes de la adición de los compuestos inhibidores por otras 72 horas. El compuesto 1 tiene un valor IC50 de menos de 0.

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La solución se esteriliza después por filtración, se rellena en un ampolleta y se sella. Una formulación para administración i. El recipiente después se sella oncodesign sanofi diabetes esteriliza en autoclave. La oncodesign sanofi diabetes se esteriliza y rellena en oncodesign sanofi diabetes contenedor adecuado. Alícuotas del compuesto de la Fórmula 1 formulado se colocan en viales de 50 ml y se liofilizan. La presión durante el secado primario y secundario se regula a 80 millitor.

La distancia del detector al cristal fue mm. En los siguientes ejemplos, que se relacionan con las sales y oncodesign sanofi diabetes da la estequiometría de la sal, la estequiometría se determinó usando el siguiente método de valoración. Una alícuota de 1 ml de la solución oncodesign sanofi diabetes valoró y la curva de valoración potenciométrica así producida se usó como la curva control. Avdeef Current Topics in Medicinal Chemistryp Una precipitación lenta con oncodesign sanofi diabetes un volumen 4x de di isopropil éter dio la forma cristalina FB1.

Después de secar al aire por tres días, se obtuvo un nuevo patrón de XRPD oncodesign sanofi diabetes mostró que la forma cristalina FB1 se había convertido completamente en la forma cristalina FB3. Una precipitación lenta con aproximadamente un volumen 4x de acetato de isopropilo da la forma cristalina FB2.

La muestra se secó al aire por 3 días después de lo cual se obtuvo oncodesign sanofi diabetes nuevo patrón de XRPD: esto demostró que la forma cristalina FB2 cambió a la forma cristalina FB3.

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La forma cristalina FB3 se obtuvo a partir de oncodesign sanofi diabetes formas FB1 y FB2 como se describió anteriormente o por evaporación de una solución de la base libre. La forma cristalina FB4 se observó en los experimentos de precipitación de soluciones de etanol del Compuesto 1. Una solución saturada del. Una precipitación lenta con aproximadamente un volumen 4x de isopropil éter dio la forma cristalina FB4 la que se encontró que era estable al oncodesign sanofi diabetes.

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La Forma FB5 es una oncodesign sanofi diabetes inestable que se observó solamente en los experimentos de cristalización que involucran 5 soluciones de isopropanol del Compuesto 1. Oncodesign sanofi diabetes forma FB5 se transformó en FB6 al aire. Sin desear estar atados por ninguna teoría, se cree que FB5 es un solvato de isopropanol.

La forma FB6 se observó solamente como un producto del envejecimiento de la forma FB5. La forma FB6 es estable en el aire.

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El solvente se evaporó y se evaporó nuevamente con tolueno y después con MeOH hasta secarse, para producir 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3dihidro-isoindolil]-metanona como la sal de di-HCl.

Oncodesign sanofi diabetes forma es muy higroscópica y se disuelve en la humedad del aire.

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Esta forma se transforma en el aire en oncodesign sanofi diabetes forma FH3. La forma FH3 se observó en experimentos de precipitación con soluciones etanol oncodesign sanofi diabetes isopropanol de la forma FH1 así como en la degradación de la forma FH2.

La preparación de la forma FH3 se describe en el Ejemplo 3 anterior. Esta forma es inestable y se. La muestra se desintegró al aire. Una solución saturada de la forma FH1 en metanol se preparó a temperatura ambiente. La muestra se desintegra al aire.

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La forma de sal de L-lactato FL1 se preparó como se describió en el Ejemplo 2 anterior. La forma FL2 se observó en oncodesign sanofi diabetes de precipitación de soluciones de oncodesign sanofi diabetes de la forma FL1. Una solución saturada de la forma FL1 en metanol: agua se preparó a temperatura ambiente. La forma FL3 se transforma al aire en la forma FL1.

Es inestable en el aire y se transforma en la forma FS3.

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Una solución saturada de la sal del Compuesto 1 preparada disolviendo el Compuesto 1 en H2SO4 y evaporando hasta secarse en agua se preparó a temperatura ambiente.

La forma FS2 es inestable en el aire y se transforma en la forma FS5. El patrón de XRPD de una muestra de la forma FS5 que se preparó dejando secar la oncodesign sanofi diabetes FS2 por 2 días al aire se muestra en la Figura 21 y los picos principales se enumeran en la Tabla Una solución saturada de la sal de sulfato del Compuesto 1 preparada disolviendo el Compuesto 1 en H2SO4 y evaporando hasta secarse en DMF se preparó a temperatura ambiente.

Los compuestos se probaron contra un panel de hongos que incluyen Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida albicans-ATCC y Oncodesign sanofi diabetes neoformans. La suspensión se centrifugó después y se lavó dos veces con 0. Las blastosporas individuales se contaron en un hemocitómetro y se ajustó a la concentración deseada en 0. La actividad de los compuestos de prueba se determinó usando una modificación oncodesign sanofi diabetes una técnica de microdilución del caldo de cultivo.

Los compuestos de prueba se diluyeron en DMSO a una relación 1. Usando una placa de pocillos, los pocillos 1 y 3 a 12 se prepararon con caldo de cultivo YNB, se realizaron diluciones de diez veces de la solución del compuesto en los pocillos 2 a 11 intervalos de concentración 64 a 0. El pocillo 1 sirve como un control de la esterilidad y blanco para los ensayos espectrofotométricos.

El pocillo 12 sirve como un control de crecimiento. La reversión de la hiperalgesia en la pata ipsilateral se calculó de oncodesign sanofi diabetes con la fórmula:. La reversión de la hiperalgesia en cada punto de tiempo se calculó de acuerdo con la fórmula:. Todos los experimentos se realizaron usando oncodesign sanofi diabetes de 6 animales. Los ejemplos anteriores se presentan con el propósito de ilustrar la invención y no deben contruirse como impositivos de ninguna limitación del alcance de la invención.

Derivados oncodesign sanofi diabetes hidrobenzamida como inhibidores de la Hsp90 Esta invención se relaciona con nuevas formas de sal y cristalina de los compuestos que inhiben o modulan oncodesign sanofi diabetes actividad de la proteína de choque térmico Hsp90 y el uso de los compuestos en el tratamiento o profilaxis de afecciones o estados de enfermedad mediados por la Hsp Quinasa mitótica Polo Las quinasas tipo Polo PIk son reguladores importantes de la progresión del ciclo celular durante la fase-M.

Akt PKB Akt se involucra en las vías que regulan el crecimiento celular estimulando la proliferación celular y suprimiendo la apoptosis. EGFR El receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR se implica en el crecimiento celular, diferenciación, proliferación, supervivencia, apoptosis, continue reading migración. Flt3 La tirosina quinasa 3 similar a FMS FLT3 es un receptor tirosina quinasa involucrado en la proliferación celular, diferenciación y apoptosis.

Los factores de transcripción de Hsp90 implicados en oncodesign sanofi diabetes proliferación celular oncodesign sanofi diabetes supervivencia incluyen los siguientes: Mutante p53 P53 es una proteína supresora de tumor que causa la detención del ciclo celular e induce la apoptosis.

Hif-1a El factor-1a HIF-1a inducible por hipoxia es un factor de transcripción que controla la expresión de los genes que desempeñan un papel en la angiogénesis. ZAP70 ZAP, un miembro de la familia de la proteína tirosina quinasa Syk-ZAP, se expresa normalmente en las células T y células asesinas naturales y tiene un papel crítico en la iniciación de la señalización de la célula T.

En una modalidad, las sales son amorfas.

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En otra modalidad, las sales son sustancialmente cristalinas. En una modalidad, las formas cristalinas son no solvatadas por ejemplo, anhidras. Otros solvatos incluyen alcoholatos tales como etanolatos e isopropanolatos. Formas cristalinas de la base libre de 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil,-1,3-dihidroisoindolil]-metanona ejemplos comparativos Se encontró que la base libre del compuesto de la fórmula 1 existe en al menos seis formas cristalinas diferentes de las cuales tres las formas designadas en here presente descripción como FB1, FB2 y FB5 son inestables en el aire, y tres las formas designadas en la presente descripción como FB3, FB4 y FB6 son estables en el aire.

Un agente oncodesign sanofi diabetes acoplamiento preferido es 1,1'-carbonildiimidazol CDI. El grupo hidroximetilo en la isoindolina 20 se convierte después a un grupo mesiloxi por reacción con cloruro de oncodesign sanofi diabetes metansulfonil en un solvente polar tal como THF en presencia de una oncodesign sanofi diabetes no interferente como trietilamina para dar el compuesto de mesilo En una modalidad particular, el compuesto de la fórmula 8 es un compuesto de la fórmula 8a : en donde R1 es como se define en la presente descripción, y preferentemente es metilo o etilo.

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En las fórmulas 7 y 9R4' se selecciona de los grupos hidrógeno, halógeno, C alquilo, C alquenilo y C cicloalquilo. Nuevos Intermedios químicos Se cree que los intermedios químicos de la oncodesign sanofi diabetes 379oncodesign sanofi diabetes son nuevos y, como tal, cada uno forma un aspecto adicional de la invención.

Leucemia mieloide crónica La proteína aberrante BCR-Abl se forma a través de una translocación cromosómica y los resultados en un dominio de Abl quinasa constitutivamente activo. Leucemia mieloide aguda dependiente de Flt3 La duplicación interna del receptor tirosina quinasa Flt3 conduce a su activación constitutiva y oncogénesis. Tumores del estroma gastrointestinal GIST La enfermedad particularmente la enfermedad de GIST depende de la activación del factor de crecimiento o sobreexpresión por ejemplo c-kit Otras afecciones o trastornos para los que un inhibidor de la Hsp90 puede ser de beneficio oncodesign sanofi diabetes incluyen, pero sin limitarse a: Trastornos neurodegenerativos La enfermedad de Huntington HD es un trastorno neurodegenerativo progresivo sin oncodesign sanofi diabetes efectivo La inhibición GA de la Hsp90 y la sobre regulación de las Hsp resultante son efectivas en la prevención de la agregación de la proteína de Huntington en las células neuronales.

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Enfermedad inflamatoria, que incluye artritis reumatoide, Asma, enfermedad oncodesign sanofi diabetes obstructiva crónica y enfermedad inflamatoria intestinal GA oncodesign sanofi diabetes que disocia HSF-1 de Hsp90 conduciendo a la activación y translocación nuclear de HSF Enfermedad asociada a la angiogénesis, que incluye pero sin limitarse a: angiogénesis tumoral, psoriasis, artritis reumatoide, y retinopatía diabética La inducción de la angiogénesis es regulada por las proteínas clientes de Hsp90 eNOS y Akt en las células oncodesign sanofi diabetes Sun y Liao, Arterioscler Thromb Vasc Biol.

Diabetes tipo I y tipo II La inhibición de la Hsp90 tiene un efecto profundo en la señalización de Akt así como los e-nos.

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Inmunosupresión y transplante La inhibición de la Hsp90 mostró regular negativamente Lck, una tirosina quinasa específica de células T necesaria para su activación. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto oncodesign sanofi diabetes la invención como se define en oncodesign sanofi diabetes presente descripción para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de la apoplejía En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención como se define en la presente descripción para la fabricación de un medicamento para usar como un agente neuroprotector.

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La inclusión de un prospecto ha demostrado mejorar el cumplimiento del paciente con las oncodesign sanofi diabetes del médico Las composiciones para uso tópico incluyen ungüentos, cremas, atomizadores, parches, geles, gotas líquidas oncodesign sanofi diabetes insertos por ejemplo insertos intraoculares.

En los ejemplos, se pueden usar las siguientes abreviaturas. Después de reposar a t. Etapa 13 2,4-Dihidroxiisopropil-fenil oncodesign sanofi diabetes 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona El producto de la Etapa 12 4. Oncodesign sanofi diabetes de enfriar hasta la temperatura ambiente el 25 solvente se eliminó al vacío para proporcionar un aceite marrón el cual se disolvió en metanol 20 ml.

Etapa 11 2,4-Bis-benciloxiisopropenil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona 1,1'-Carbonildiimidazol 4. Etapa 12 2,4-Dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona El producto de la Etapa 11 0. Etapa 13 2,4-Dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona sal de L-lactato forma FL1 El producto de https://senales.stopdiabetes.site/tabletas-de-darolac-usadas-en-diabetes.php Etapa 12 g, 1.

Síntesis de 1-etilpropinil-piperazina A la 1-etilpiperazina 2. Los filtrados se combinaron y 25 se evaporaron gradualmente hasta la concentración. Síntesis de 2,4-bis-benciloxiisopropenil-fenil -[5- 4-etil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]30 metanona 35 El compuesto del título se oncodesign sanofi diabetes usando el método del Ejemplo 5B excepto que la purificación se llevó a cabo usando cromatografía de columna en lugar de formación de sal.

Síntesis de 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-etil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona La hidrogenación de 2,4-bis-benciloxiisopropenil-fenil -[5- 4-etil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona 5 usando el método descrito en el Ejemplo 1 Etapa 13 excepto que se cambiaron los procedimientos de tratamiento final y purificación.

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Síntesis oncodesign sanofi diabetes 1-metilpropinil-piperazina 20 A la 1-metilpiperazina Los filtrados se combinaron y se evaporaron hasta 25 la concentración gradualmente. La temperatura de la reacción se enfrió gradualmente por la adición de una pequeña cantidad de hielo al baño de agua.

Síntesis de 5- 4-metil-piperazinilmetil -2,3-dihidro-1H-isoindol La sal de tosilato de isoindolina se tomó en DCM 0. El compuesto del Ejemplo 5C puede usarse en el método del Ejemplo 1 Etapa Actividad biológica EJEMPLO 7 Calorimetría de valoración isotérmica La capacidad de los compuestos de la invención de unirse a las proteínas Hsp90 humanas se determinó usando calorimetría de valoración isotérmica.

Formulaciones farmacéuticas Ejemplo 9 i Formulación de tabletas Una composición de oncodesign sanofi diabetes que contiene un compuesto de la Fórmula oncodesign sanofi diabetes se prepara mezclando 50 mg del compuesto con mg de lactosa BP como oncodesign sanofi diabetes, y 3 mg de estearato magnésico como un lubricante y comprimiéndola para formar una tableta de manera conocida.

Determinación de la estequiometría de la sal por experimentos de valoración En los siguientes ejemplos, que se relacionan con las sales y se da la estequiometría de la sal, la estequiometría se determinó usando el siguiente método de valoración. Formas de sal de base libre ejemplo comparativo A-i Forma cristalina de see more libre FB1 10 Una solución saturada del Compuesto 1 en 1-butanol se preparó a temperatura ambiente.

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Tabla 2. Tabla 3. Una solución saturada del 15 Compuesto 1 en etanol se preparó a temperatura ambiente. Tabla 4. H1A H 0.

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Este compuesto puede referirse por conveniencia en esta solicitud como Compuesto 1 o el compuesto de la fórmula 1.

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Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden prevenir el dolor existente de agravarse, o reducirlo o incluso eliminar el dolor. Oncodesign sanofi diabetes, la modulación abarca los cambios fisiológicos que producen un aumento o disminución en la actividad competente de la proteína de choque térmico. Los términos "modulado", "modulación" y "modular" son interpretados en consecuencia. Como se usa en oncodesign sanofi diabetes presente, el término "modulación" como se aplica a la actividad de la quinasa 5 dependiente de ciclina CDK5 pretende definir un cambio en el nivel de actividad biológica de la quinasa s.

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Así, la modulación abarca los cambios fisiológicos que producen un aumento o disminución en la actividad competente de la quinasa. Como se usa en la presente, el término "mediado", como se usa por ejemplo, en conjunto con la quinasa 5 dependiente de ciclina CDK5 como se describe en la presente y aplica por ejemplo a diversos procesos fisiológicos, enfermedades, estados, condiciones, terapias, tratamientos o intervenciones pretende funcionar limitadamente tal que los diversos procesos fisiológicos, enfermedades, estados, condiciones, terapias, tratamientos.

El término "intervención" es un término de la materia usado en la presente para definir cualquier agencia que produce un cambio fisiológico en cualquier nivel. Las intervenciones de la invención típicamente producen o contribuyen oncodesign sanofi diabetes la terapia, tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición. Los términos "combinado" y "combinar" en este contexto son interpretados en consecuencia.

Como se usa en la presente, el término "paquete para el paciente" define oncodesign sanofi diabetes paquete, recetado a un paciente, que contiene las composiciones farmacéuticas para el curso completo de tratamiento. Los paquetes para el paciente tienen una ventaja sobre las recetas tradicionales, donde un farmacéutico divide un suministro del paciente de un producto farmacéutico a oncodesign sanofi diabetes de un suministro a granel, en la que el paciente siempre tiene acceso al prospecto contenido en el paquete para el paciente, normalmente ausente en las recetas del paciente.

La inclusión de un prospecto ha demostrado mejorar el cumplimiento del paciente con las instrucciones del médico. Las formas cristalinas de la invención, en el estado sólido, pueden ser solvatadas por ejemplo hidratadas o no solvatadas por ejemplo, anhidras.

En read article realización, las formas cristalinas son no solvatadas por ejemplo, anhidras. El término "anhidro" como se usa en la presente no excluye la posibilidad de la presencia de alguna agua en o en la oncodesign sanofi diabetes por ejemplo, un cristal de la sal.

Por ejemplo, puede haber algo de agua presente en la superficie de la sal por ejemplo, cristal de salo cantidades menores dentro del cuerpo de la sal por ejemplo, cristal. Típicamente, una forma anhidra contiene menos de 0.

En otra forma realización, las formas oncodesign sanofi diabetes son solvatadas. Por ejemplo, donde hay menos de una molécula de agua oncodesign sanofi diabetes, puede haber, por ejemplo 0. Las formas cristalinas y sus estructuras cristalinas se puede caracterizar usando una serie de técnicas, que incluyen cristalografía de rayos X de un cristal sencillo, difracción de polvo de rayos X XRPDcalorimetría diferencial de barrido DSC y espectroscopía de infrarrojos, por ejemplo, espectroscopia infrarroja transformada de Fourier FTIR.

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La determinación de la estructura cristalina de un compuesto puede realizarse por cristalografía de rayos X la que puede llevarse a cabo de oncodesign sanofi diabetes con métodos convencionales, tales como los descritos en la presente y en Fundamentals of Crystallography, C.

Giacovazzo, H. Monaco, D. Viterbo, F.

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Scordari, G. Gilli, G. Zanotti y M. Alternativamente, la estructura cristalina de un compuesto puede ser analizada por la técnica en estado sólido de difracción de polvo de rayos X XRPD.

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La presencia de picos definidos en contraposición al ruido de fondo aleatorio en un difractograma de XRPD indica que el compuesto tiene un grado de cristalinidad.

La intensidad relativa no se debe interpretar estrictamente, dado que puede variarse en función de la dirección del crecimiento del cristal, tamaños de partícula y condiciones de medición. Formas cristalinas de la base libre de 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil,-1,3-dihidroisoindolil]-metanona ejemplos comparativos.

Se encontró que la base libre del compuesto de la fórmula 1 existe en al menos seis formas cristalinas diferentes de las cuales tres las formas designadas en la presente como FB1, FB2 y FB5 son inestables en el oncodesign sanofi diabetes, y tres las formas designadas en la presente como FB3, FB4 y FB6 son estables en el aire.

En otro aspecto, se proporciona un método para preparar la forma cristalina FB1, el método comprende disolver 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona en n-butanol para formar una solución saturada y después añadir di isopropilo éter para precipitar la oncodesign sanofi diabetes cristalina FB1.

En consecuencia, oncodesign sanofi diabetes proporciona un método para la preparación de la oncodesign sanofi diabetes cristalina FB3 como se define en oncodesign sanofi diabetes presente, el método comprende exponer la forma FB1 al aire por un periodo suficiente para permitir que tenga lugar la transformación a FB3.

Se proporciona un método para preparar la forma cristalina FB2, el método comprende disolver 2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona en THF para formar una solución saturada y después añadir acetato de isopropilo para precipitar la forma cristalina FB2. En consecuencia, se proporciona un método para la preparación de la forma cristalina FB3 como se define see more la presente, el método comprende exponer la forma FB2 al aire por oncodesign sanofi diabetes periodo suficiente para permitir que tenga lugar la transformación a FB3.

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En consecuencia, en otro aspecto, se proporciona una composición oncodesign sanofi diabetes sólida que comprende 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3dihidro-isoindolil]-metanona base libre en forma cristalina FB3 como se define en la presente. El diagrama de empaque del cristal se muestra en la Figura 5.

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En consecuencia, se proporciona 2,4-dihidroxiisopropilfenil -[5- 4-metilo-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindol-2il]-metanona base libre la cual es cristalina y:. La forma cristalina FB4 oncodesign sanofi diabetes un dihidrato estable y puede usarse para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas.

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En consecuencia, se proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende 2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona base libre en forma cristalina FB4 como se define en la presente. Se proporciona un método para preparar la forma cristalina FB4, el método comprende disolver 2,4-dihidroxi-5isopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona en etanol para formar una solución saturada y después añadir di isopropilo éter para precipitar la forma cristalina FB4.

Se proporciona un método para preparar la forma cristalina Oncodesign sanofi diabetes, el método comprende disolver 2,4-dihidroxi Forma FH1 Se proporciona 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona sal. Forma Oncodesign sanofi diabetes Se proporciona 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona sal. Forma FS5 Se proporciona 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil -1,3-dihidro-isoindolil]-metanona sal.

Forma FS6 Se proporciona 2,4-dihidroxiisopropil-fenil -[5- 4-metil-piperazinilmetil oncodesign sanofi diabetes sal. El proceso anterior puede usarse para preparar un compuesto de fórmula 1 o sus homólogos etilo, propilo y butilo. Preferiblemente el proceso se usa para preparar los compuestos en donde R1 es metilo o etilo. En una realización, R1 es metilo, es decir el proceso se usa oncodesign sanofi diabetes preparar el compuesto de la fórmula 1.

En otra realización, R1 es etilo. Los compuestos de la fórmula 3 pueden prepararse por la reacción de un read article de oncodesign sanofi diabetes fórmula 3a :.

Por ejemplo, el compuesto de acetofenona 3a puede oncodesign sanofi diabetes con el reactivo de Wittig MePPh3Br en presencia de una base tal como butil litio o terc-butóxido de potasio en THF para dar un compuesto de la fórmula 3 en donde. En consecuencia, en otro aspecto, la invención divulga un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula 3 como se define en la presente, el proceso comprende:. Los compuestos de la fórmula 4 donde A-B es CH-CH3 pueden prepararse como se describe en el Esquema 1 excepto que el compuesto de isopropenil 15 se reduce al compuesto isopropilo correspondiente por hidrogenación catalítica, y oncodesign sanofi diabetes compuesto dihidroxi resultante es después re-bencilado por reacción con bromuro de bencilo en presencia de una base como se describió anteriormente.

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En consecuencia, la invención divulga un proceso "Proceso Intermedio A" para la preparación de un compuesto de la fórmula 13 :. Dell, J. I,oncodesign sanofi diabetes las referencias en la misma.

La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente inerte tal como tolueno, con calentamiento por ejemplo a. En una realización particular, el compuesto de la fórmula 8 es un compuesto de la visit web page 8a :. Los ejemplos de tales trastornos proliferativos no se limitan a, pero pueden seleccionarse de un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de la vejiga, mama, colon por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colonriñón, epidermis, hígado, pulmón, por ejemplo.

Los antibióticos de ansamicina, tal como geldanamicina, inhiben potentemente la proteína 90 de choque térmico Hsp90promoviendo la degradación mediada por ubiquitina de quinasas oncogénicas que requieren de la chaperona para el plegamiento conformacional adecuado.

La exposición de líneas oncodesign sanofi diabetes EGFR-mutantes a geldanamicina indujo una marcada reducción de fosfo-Akt y ciclina D1, así como apoptosis. La proteína aberrante BCR-Abl se forma a través de una translocación cromosómica oncodesign sanofi diabetes los resultados en un dominio de Abl quinasa constitutivamente activo.

Este evento de translocación mostró ser causal para CML. PBcrAbl es una proteína cliente conocida para Hsp La quinasa receptor de andrógeno es una proteína cliente de la Hsp La duplicación interna del receptor tirosina quinasa Flt3 conduce a su activación constitutiva y oncogénesis.

Al igual que la activación de la quinasa ABL en CML, este representa otro ejemplo de una sola lesión genética que da lugar a una enfermedad maligna. Se prevé que los inhibidores de la Hsp90 sean de beneficio clínico para esos pacientes ya que Flt3 es una proteína cliente de Hsp90 Bali y otros, Cancer Res. La enfermedad particularmente la enfermedad de GIST oncodesign sanofi diabetes de la activación del factor de oncodesign sanofi diabetes o sobreexpresión por ejemplo c-kit.

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Otras condiciones o trastornos para los que un inhibidor de la Hsp90 puede ser de beneficio clínico incluyen, pero sin limitarse a:. La enfermedad de Huntington HD see more un trastorno neurodegenerativo progresivo sin tratamiento efectivo La inhibición GA de la Hsp90 y la sobre regulación de las Hsp resultante son efectivas en oncodesign sanofi diabetes prevención de la agregación de la proteína de Huntington en oncodesign sanofi diabetes células neuronales.

Sittler y source,Human Molecular Genetics, Oncodesign sanofi diabetes. Enfermedad inflamatoria, que incluye artritis reumatoide, Asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad inflamatoria intestinal.

La inducción de la Hsp70 implicó la resolución de la inflamación en un modelo murino de edema inducido lanaro y otros, Human Molecular Genetics,Vol. IkBa es un regulador de Nf-kB y Ap Broemer y otros Rheumatism Vol. Enfermedad asociada a la angiogénesis, que incluye pero sin limitarse a: angiogénesis tumoral, psoriasis, artritis reumatoide, y retinopatía diabética.

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Stoeltzing y otros, J Natl Cancer Inst; La inhibición de la Hsp90 tiene un efecto profundo en la señalización de Akt así como los e-nos. Estos son dos reguladores principales de la apoptosis inducida de células endoteliales oncodesign sanofi diabetes la diabetes tipo I inducida por la glucosa alta Lin y otros, J Cell Biochem. La inhibición de la Oncodesign sanofi diabetes mostró regular negativamente Lck, una tirosina quinasa específica de células T necesaria para su activación.

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Yorgin y otros, J Immunol. Las Hsp, y sobre todo la Hsp70 inducida por tratamiento oncodesign sanofi diabetes radicicol mostraron actividad cardioprotectora oncodesign sanofi diabetes cardiomiocitos de ratas Griffin y otros, La inhibición de la Hsp90 resulta en la liberación de HSF-1 del complejo chaperona y su posterior oncodesign sanofi diabetes de los genes Hsp. Los ejemplos de hongos incluyen los que son patógenos del hombre y otros animales, por ejemplo:.

En otra realización, la invención proporciona las combinaciones como se define en la presente para usar como agentes antiprotozoo.

Los ejemplos de protozoos incluyen:. En una realización adicional, la invención proporciona compuestos de la fórmula I y subgrupos de los mismos como se define en la presente para usar como agentes anti-parasíticos. La oncodesign sanofi diabetes antiprotozoo de las combinaciones de la presente invención puede evaluarse por métodos convencionales, por ejemplo determinando la concentración inhibidora mínima m. La infección viral puede ser distinta de una infección con virus link la hepatitis C HCV.

Mientras sea posible que el compuesto activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica por ejemplo formulación que comprende al menos un compuesto activo de la invención junto con uno.

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Los ejemplos particulares de tales agentes incluyen agentes antieméticos y agentes que previenen o reducen la duración de la neutropenia asociada a la quimioterapia y previenen las complicaciones que surgen de los niveles reducidos de glóbulos rojos o glóbulos blancos de oncodesign sanofi diabetes sangre, por ejemplo, eritropoyetina EPOfactor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos GM-CSFy factor estimulante de oncodesign sanofi diabetes de granulocitos G-CSF.

Cada portador, excipiente, etc. En consecuencia, en un aspecto adicional, la invención proporciona el compuesto de la invención como se define en la presente y particularmente compuestos de las fórmulas 10 oncodesign sanofi diabetes 1 y y sus formas cristalinas y salinas como se define en la presente en la forma de composiciones farmacéuticas. El suministro puede ser por inyección en bolo, infusión a corto plazo o infusión a largo plazo puede ser a oncodesign sanofi diabetes de suministro pasivo o a través del uso de una bomba de infusión adecuada.

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